酰胺合成的十種方法

（一）碳二亞胺類縮合劑法

常用的縮合劑主要有3種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。

使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如DMAP、HOBt等。由于在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D化為相應的活性酯或活性酰胺，其自身會通過重排成相應的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物(Path b)。

縮合活化劑：常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應用于催化各種?；磻?。有時在用DMAP催化效果不好時，可采用4-PPY，據(jù)相關文獻報道其催化能力要比DMAP高千倍左右。

在三個常用的縮合劑中，DCC和DIC的價格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個最大的缺點就是反應的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小，因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。

目前在藥物化學中用的最多的是EDCI，其一個主要的特點就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意: 這一反應HOBt一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產(chǎn)率太低）。有時如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，反應會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號較強，可通過MS或LC-MS檢測到）。

（二）混合酸酐法

1）氯甲酸酯法：主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐,而后再與胺反應得到相應的酰胺。這一反應如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應；這一反應也可用于無取代酰胺的合成。

2）羰基二咪唑：應用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應得到活性較高的酰基咪唑，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應液直接與胺一鍋反應制備相應的酰胺；文獻報道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類反應由于CDI或CBMIT會和過量的胺反應得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴格控制在1當量。

3）磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對甲苯磺酰氯（TsCl）和對硝基苯磺酰氯（NsCl）, 對硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應。

4）Boc酸酐：通過酸與Boc酸酐反應得到的混合酸酐與氨反應可得到相應的伯酰胺。

（三）鎓鹽類的縮合劑法

碳鎓鹽類的縮合劑從鹽的種類來分，主要有兩類：

1）碳鎓鹽，目前常用的為HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU等。

碳鎓鹽試劑性能及應用的區(qū)別：HATU 是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時才用到它。HBTU 相對來說要經(jīng)濟的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要歸功于有更好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價格極其昂貴。

2）鏻鎓鹽，最早的為PyBOP試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的PyBOP所代替。PyBOP的是一個較為強的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時常常用PyBOP可以得到更好的結果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應的氨基酰胺。最近有報道PyAOP的縮合劑具有更強的活性。

（四）有機磷類縮合劑

多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）。在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點是，當胺的反應活性低時，常常得到?；倪蛲?。

（五）酰鹵法

酰鹵(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作用是合成酰胺的最簡便的方法。通過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速?；?，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。一般酰氯、酰溴與胺反應是放熱的，有時甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進行反應，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應速度。常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反應中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機堿和無機堿均可用于此類反應，常用的有機堿有三乙胺、吡啶等，常用的無機堿有Na2CO3,NaHCO3,  K2CO3,NaOH, KOH等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應用無機堿反應更干凈且容易處理。對于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不發(fā)生反應，此時我們需要加入催化劑如DMAP等，有時也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回流反應得到酰胺。

酰氯主要通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點的底物來說，二氯亞砜是最合適的試劑；一般的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時后，蒸掉過量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下殘余的二氯亞砜即可用于下步反應。對低沸點的底物來說，則使用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點很容易蒸餾出來。對于a-氨基酸，由于相應的酰氯在加熱會分解，因而一般不通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備。當分子中有對酸敏感的官能團存在時，無法使用二氯亞砜，一般采用等當量的草酰氯和堿(少量的DMF有較好的催化作用), 一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反應，最近也有文獻報道應用三氯均三嗪在堿存在下可一鍋將酸轉化為酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很難鑒定，有時為了判斷酰氯是否生成，一般取出一點加入過量的芐胺或甲醇等，通過TLC確認反應進行的程度，也可以蒸干溶劑通過HPLC,LC-MS或NMR確認。a-氨基酰氯一般也通過以上兩種方法合成。芳香酰氯相對烷基酰氯要穩(wěn)定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半個小時才能分解完全。

酰氟要比酰氯穩(wěn)定，其對水和其他親核試劑都較為穩(wěn)定，其可通過三氟均三嗪在吡啶的存在下制備(Tetrahedron lett. 1991, 1303)。并可以通過層析分離出來。酰氟對水和其他親核試劑，易于保存和使用方便，我們有時可以利用它進行酰胺類化合物庫的合成。

（六）?；B氮法

酰基疊氮也是一個較為溫和的?；噭捎谠诜磻獣r其不會引起光學活性物質(zhì)的消旋且對水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，因而常用于肽及化合物庫的合成.但酰基疊氮由于反應活性低，對于位阻大且親核性低的胺是不適用的。

（七）硫噻唑啉法

3-?；?2-硫噻唑啉是一個較為溫和的酰化試劑, 其對各類胺的反應選擇性較好，同時反應可以用乙醇作溶劑。該反應的一個特點是一般3-酰基-2-硫噻唑啉是黃色的，但反應完2-硫噻唑啉為無色，因此可以通過黃色是否消失來跟蹤反應。

（八）酯交換為酰胺

酯和氨水反應可以很方便地得到酰胺。N-取代酰胺一般可以利用相應的胺與酯直接反應得到，在有些條件下，需要有n-BuLi等強堿或AlMe3存在反應才能夠順利進行。

1. 一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進行：

a). 氨的醇溶劑氨解反應可通過加入適量的甲醇鈉和氰化鈉來催化。

b). 用氨水直接氨解一般需要加熱（當該反應溫度到100度時，一定要用高壓釜做這一反應），這類反應一般可以通過硫酸銅來進行催化。反應的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對脂肪酸酯，α位的位阻大小也決定了反應的快慢。

2. 酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應的酰胺。這一方法對各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應較快。

3. 另外近年來，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團及復雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強，各類酯都能很快的氨解。其缺點是AlMe3易自燃，操作不是太方便。

酯與脂肪伯胺的交換：1. 酯與脂肪伯胺的交換一般直接用無溶劑的方法加熱進行，對于低沸點的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。2. 有時兩個反應底物物都是固體無法混溶時，將兩者溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，一般的無溶劑加熱反應最好一邊抽真空一邊反應。3. 有時胺的位阻較大時，也不好交換，一般也可仲胺交換反應條件來進行。

在此有一點需要指出的，當我們用LAH還原酰胺和腈到胺時，最后的產(chǎn)物為胺的鋁鹽，如果我們用酯去淬滅反應時常常得到的是相應的酰胺，如用乙酸乙酯淬滅即得到相應的乙酰胺。

酯與脂肪仲胺的交換：一般直接交換是不行的，但其可通過相應的氨的負離子來反應，如通過正丁基鋰作堿，同樣三甲基鋁可用于這類交換反應。 

酯與芳胺的交換：1. 由于芳香胺的親核性不是太強，因而與酯直接交換不太容易，一般需要高溫才能交換。如果通過強堿將芳胺變?yōu)橄鄳呢撾x子，其親核能力大大加強，可以發(fā)生相應的酯交換反應。目前常用的堿為NaHMDS,NaOEt, BuLi, EtMgBr等。2. 有文獻報道在微波下，用KOtBu作堿在沒溶劑的情況下可一分鐘內(nèi)完成胺交換反應。通過AlMe3也可順利地將芳胺和酯進行交換。3. 以上多見于芳香的伯胺，很少有文獻報道芳香的仲胺參與酯的交換反應的。但有文獻報道二氫吲哚與三甲基鋁的復合物也可與酯進行交換。

（九）氰基水解

腈加水可以分解為伯酰胺。由于伯酰胺會繼續(xù)水解為羧酸，一般要控制水解的條件。目前有許多方法報道，有時需要根據(jù)底物的特性選擇酸性，堿性或中性的水解條件。作為中性的條件，也有文獻報道使用鎳或鈀催化劑的方法。

酸性水解:在酸性條件下與飽和碳相連的氰基，可以在酸中很方便的水解轉化為酰胺，并在條件較為劇烈時，很容易進一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解條件則要求劇烈得多，一般需要強酸條件，而且一般不會進一步水解。

堿性水解:在堿性條件下，利用過氧化氫氧化的方法可在室溫下短時間內(nèi)水解腈為伯酰胺，這是一個較為可靠的方法。利用NaOH(aq.)-CH2Cl2相轉移催化體系，DMSO-K2CO3體系可以用于各種腈水解為伯酰胺。

（十）Ritter反應

叔碳正離子加成到腈基的氮原子上生成的腈鹽加水分解得到相應的酰胺加水可以分解為酰胺。一般能產(chǎn)生碳正離子化合物都可以發(fā)生這類反應。由于醇或烯烴在濃硫酸或其他強酸加熱條件下反應，一般在此條件下穩(wěn)定的腈都可用于該類反應。這類反應通過腈和酸在溶劑中反應，但對于乙腈來說，直接用乙腈中反應即可，對于其他較為復雜，沸點較高的底物，一般用冰醋酸稀釋。

通過鹵素或有機硒等對烯烴加成，得到的碳正性的中間體也可用于對乙腈的加成。如果所用的是環(huán)狀烯烴，則為反式加成。Ritter反應是合成叔碳胺的一種重要方法!